COVID-19, Mast Cells and Luteolin

Theoharis C. Theoharides, MS, MPhil, PhD, MD
Professor of Pharmacology and Internal Medicine
Clinical Pharmacologist, Commonwealth of Massachusetts
Drug Formulary Commission
Boston, MA, USA
www.mastcellmaster.com

 

Download PDF version of this page.

 

 

---

 

 

 

Η πρόσφατη πανδημία του COVID-19 ¹ απαιτεί καλύτερη κατανόηση και τρόπους πρόληψης και ελαχιστοποίησης του σύνδρομου Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) και της σχετικής φλεγμονής των πνευμόνων που προέρχεται από την λοίμωξη με το ιό SARS-CoV-2.

 

Ο κορωνοιός αυτός (SARS-CoV-2) μολύνει συνδεόμενος πρώτα με το Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE₂), ² ένα πρωτεολυτικό ένζυμο με εκλεκτικότητα στο αμινοοξύ σερίνη, το οποίο δρά ως υποδοχέας για να συνδεθεί ο ιός, ⁴ και ύστερα χρησιμοποιεί ένα ακόμη τέτοιο ένζυμο για να «προ-ετοιμάσει» την πρωτείνη «S» του ιού ώστε να εισέρθει ο ιός στα κύτταρα. ⁴ Η άμυνα του οργανισμού δεν φαίνεται να χρησιμοποιεί προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, ⁵ αλλά το SARS προέρχεται από την έκλυση θύελλας προφλεγμονωδών χημειοτακτικών παραγόντων, κυτταροκινών και μορίων που προκαλούν ίνωση, ^6,7 και οι οποίες καταστρέφουν τους πνεύμονες. ⁸ Τα μαστοκύτταρα εκφράζουν το ένζυμο ACE₂ ⁹ και άλλες πρωτεάσες της σερίνης, ¹⁰ με αποτέλεσμα να είναι ευάλλωτα σε λοίμωξη από τον ιό SARS-CoV-2.

 

Δυστυχώς, δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία ούτε κατά του κορωνιού ούτε κατά των προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Η πιθανή χρήση των μη-στερινοειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μπορεί να χειροτερεύσει τα αναπνευστικά προβλημάτα. ¹¹ Επιπλέον, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα ευρέως φάσεως όπως τα κορτικοστερινοειδή δεν συνιστούνται ¹² λόγω του ότι απαιτείται υγειές ανοσοποητικό σύστημα για την καταπολέμηση του κορωνοιού, και μπορούν μέχρι και να οδηγήσουν σε αύξηση των επιπέδων του ιού στο πλασμα. ¹³ Επίσης, η προτεινόμενη χρήση των αντιμαλαριακών φαρμάκων χλωροκίνης και υδροχλωροκίνης βασίζεται σε ανέκδοτες πληροφορίες και μικρές εργασίες, όχι σωστά οργανωμένες, οί οποίες δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. ¹⁴ Μια πρόσφατη διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, μελέτη 150 ατόμων με COVID-19 κατέληξε ότι η υδροξυχλωροκίνη δεν είχε θεραπευτική δράση (https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558). Τα φάρμακα αυτά μπορεί να έχουν σοβαρές παρενέργειες ιδίως καρδιοτοξικότητα, ¹⁵ που οδήγησαν στην αιφνίδια αναστολή μιας διπλής-τυφλής μελέτης με χλωροκίνη λόγω θανάσιμων καρδιακών αρρυθμιών. ¹⁶ Επίσης, αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν αιμολυτική αναιμία σε άτομα Μεσογειακής προέλευσης, στα οποία υπρχει έλειψη του ένζυμου G6PD το οποίο σημβαίνει και με κουκιά. Κατά συνέπεια, αυτά τα φάρμακα θα πρέπει να κρατηθούν για σοβαρές περιπτώσεις.

 

H μολυσματικότητα κατ τα επακόλουθα συμπτώματα του COVID-19 θα μπορούσαν να ελαχιστοποιηθούν ή να προληφθεί με την χρήση του φυσικού φλαβονοειδούς μόριου λουτεολίνη ¹⁷ (ΟΧΙ λουτείνη, η οποία είναι καρατινοειδές), το οποίο έχει ευρείς αντι-ιακές δράσεις, ¹⁸ και αναστέλλει τις πρωτεάσες της σερίνης οι οποίες είναι απαράιτητες για την λοίμωξη με τον κορωνοιό. ¹⁹ Πρόσφατα δημοσιεύτηκε, χρησιμοποιώντας ένα πρόγραμμα προσομοίωσης μορικής σύνδεσης, ότι η λουτεολίνη ²⁰, ²¹ και η κερσετίνη ²¹ έχουν την μεγαλύτερη πιθανότητα να δράσουν ως οι καλύτεροι αναστολείς του COVID-19. Χρήση υπεργρήγορων υπολογιστών για την ανίχνευση από 1.3 δισεκατομμύρια μόρια αυτά τα οποία θα μπορούσαν να αναστείλουν την πρόσδεση του SARS-CoV-2 με τον ACE₂ υποδοχέα, τον οποίο χρησιμοποιεί για να εισβάλει στα κύτταρα, επέλεξε μόρια μοριακά συναφή της λουτεολίνης ως τα πλέον πιθανά για αναστολή του COVID-19. ^22,23

 

Επιπλέον, η λουτεολίνη αναστέλλει την ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων, ^24,25 και ειδικότερα την έκλυση προφλεγμονωδών διαβιβαστών. ^25,26 Κατά συνέπεια, η καθαρή λουτεολίνη μπορεί να βοηθήσει τον οργανισμό να μετριάσει/περιορίσει την μολυσματικότητα του COVID-19. ²⁷

 

Το σκεύασμα PureLut® (διατίθεται από την Amazon Prime) περιέχει 100 mg λουτεολίνης (>98% καθαρότητα)/κάψουλα μαλακής γέλης σε πυρηνέλαιο για να αυξηθεί η απορρόφηση από το έντερο. Το PureLut® πρέπει να χορηγείται ως 1-2 κάψουλες μαλακής γέλης, 2-3 φορές την ημέρα με φαγητό εφόσον είναι ανεκτό.Το PureLut® δεν περιέχει κερσετίνη και είναι ανεκτό από άτομα που έχουν δυσανεξία σε πολυφαινόλες. H λουτεολίνη επίσης υπάρχει στο διατροφικό σκεύασμα BrainGain® το οποίο στην Ελλαδα διατίθεται από την www.Galenica.com.

 

Η λουτεολίνη είναι πιο αποτελεσματική από την κερσετίνη. Αν η κερσετίνη είναι ανεκτή, τότε ο συνδιασμός λουτεολίνης και κερσετίνης θα ήταν πιο αποτελεσματικός όπως στα σκευάσματα NeuroProtek® (100 mg το καθένα/κάψουλα μαλακής γέλης). Στην Ελλαδα διατίθεται από την www.Fytoiasis.com.

 

Και τα δύο σκευάσματα έχουν Certificate of Free Sale από το FDA και γνωστοποίηση από τον ΕΟΦ.

 

Ενα άλλο σκεύασμα είναι το FibroProtek® το οποίο περιέχει μεγαλύτερες ποσότητες λουτεολίνης και κερσετίνης (150 mg and 85 mg το καθένα/κάψουλα μαλακής γέλης από την Amazon), σε πυρηνέλαιο για να αυξηθεί η απορρόφηση από το έντερο. Τα σκευάσματα αυτά πρέπει να χορηγούνται ως 1-2 κάψουλες μαλακής γέλης, 2-3 φορές την ημέρα με φαγητό εφόσον είναι ανεκτά. Η λουυτεολίνη και η κερσετίνη σε αυτά τα σκευάσματα προέρχονται από σπόρους κύτρων και αποφεύγεται η φτηνή πηγή φλούδας απο φυστίκια ή φάβας που μπορουν να προκαλέσουν σοβαρές παρενέργειες σε αλλεργικά άτομα ή αυτά με έλειψη του ένζυμου G₆PD.

---

 

References

 

1. Poon LLM, Peiris M. Emergence of a novel human coronavirus threatening human health. Nat Med. 2020 Mar;26(3):317-319.

 

2. Tai W, He L, Zhang X, Pu J, Voronin D, Jiang S, Zhou Y, Du L. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell Mol Immunol. 2020 Mar 19. doi: 10.1038/s41423-020-0400-4. [Epub ahead of print]

 

3. Liu Z, Xiao X, Wei X, et al. Composition and divergence of coronavirus spike proteins and host ACE2 receptors predict potential intermediate hosts of SARS-CoV-2. J Med Virol. 2020 Feb 26.. [Epub ahead of print]

 

4. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Müller MA, Drosten C, Pöhlmann S. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. [Epub ahead of print].

 

5. Thevarajan I, Nguyen THO, Koutsakos M, Druce J, Caly L, van de Sandt CE, Jia X, Nicholson S, Catton M, Cowie B, Tong S, Lewin S, KedzierskaK. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat Med. 2020. Doi.org/10.1038/s41591-020-0819-2.

6. Theoharides TC, Alysandratos KD, Angelidou A, Delivanis DA, Sismanopoulos N, Zhang B, Asadi S, Vasiadi M, Weng Z, Miniati A, Kalogeromitros D. Mast cells and inflammation. Biochim Biophys Acta. 2012 Jan;1822(1):21-33.

 

7. Mukai K, Tsai M, Saito H, Galli SJ. Mast cells as sources of cytokines, chemokines, and growth factors. Immunol Rev. 2018 Mar;282(1):121-150.

 

8. Kritas SK, Ronconi G, Caraffa A,et al. Mast cells contribute to coronavirus-induced inflammation: new anti-inflammatory strategy. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Feb 4;34(1). [Epub ahead of print]

9. Caughey GH, Raymond WW, Wolters PJ. Angiotensin II generation by mast cell alpha- and beta-chymases. Biochim Biophys Acta. 2000 Jul 14;1480(1-2):245-57.

 

10. Hugh R P Miller and Alan D Pemberton. Tissue-specific expression of mast cell granule serine proteinases and their role in inflammation in the lung and gut. Immunology. 2002 Apr; 105(4): 375–390.

 

11. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ. 2020 Mar 17;368.

 

12. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004;31(4):304–309.

 

13. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475.

 

14. Ferner RE, Aronson JK. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ. 2020;369:m1432. Published 2020 Apr 8.

 

15. Moore N. Chloroquine for COVID-19 Infection [published online ahead of print, 2020 Apr 7]. Drug Saf. 2020;10.1007/s40264-020-00933-4.

 

16. https://www.nytimes.com/2020/04/12/health/chloroquine-coronavirus-trump.html

17. Middleton E Jr, Kandaswami C, Theoharides TC. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease, and cancer. Pharmacol Rev. 2000 Dec;52(4):673-751.

 

18. Yan H, Ma L, Wang H, Wu S, Huang H, Gu Z, Jiang J, Li Y. Luteolin decreases the yield of influenza A virus in vitro by interfering with the coat protein I complex expression. J Nat Med. 2019 Jun;73(3):487-496.

 

19. Xue G, Gong L, Yuan C, Xu M, Wang X, Jiang L, Huang M. A structural mechanism of flavonoids in inhibiting serine proteases. Food Funct. 2017 Jul 19;8(7):2437-2443.

 

20. Yi  L, Li Z, Yuan K et al. Small Molecules Blocking the Entry of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Into Host Cells. J Virol. 2004 Oct;78(20):11334-9.

 

21. Khaerunnisa S, Kurniawan H, Awaluddin R, Suhartati S, Soetjipto S. Potential Inhibitor of COVID-19 Main Protease (Mpro) From Several Medicinal Plant Compounds by Molecular Docking Study. Preprints 2020, 2020030226 (doi: 10.20944/preprints202003.0226.v1).

 

22. Ton AT, Gentile F, Hsing M, Ban F, Cherkasov A. Rapid Identification of Potential Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease by Deep Docking of 1.3 Billion Compounds. Mol Inform. 2020;10.1002/minf.202000028. doi:10.1002/minf.202000028 [published online ahead of print, 2020 Mar 11].

 

23. Micholas Smith, Jeremy C. Smith. Repurposing Therapeutics for COVID-19: Supercomputer-BasedDocking to the SARS-CoV-2 Viral Spike Protein and Viral SpikeProtein-Human ACE2 Interface.ChemRxiv. doi.org/10.26434/chemrxiv.11871402.v3.

 

24. Seelinger G, Merfort I, Schempp CM. Anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-allergic activities of luteolin. Planta Med. 2008 Nov;74(14):1667-77.

 

25. Weng Z, Patel AB, Panagiotidou S, Theoharides TC. The novel flavone tetramethoxyluteolin is a potent inhibitor of human mast cells. J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr;135(4):1044-52. e5.

 

26. Taracanova A, Tsilioni I, Conti P, Norwitz ER, Leeman SE, Theoharides TC. Substance P and IL-33 administered together stimulate a marked secretion of IL-1β from human mast cells, inhibited by methoxyluteolin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Oct 2;115(40):E9381-E9390.

 

27. Theoharides, TC. COVID-19, mast cells and beneficial effects of luteolin. BioFactors. 2020 May; in press.